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生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2019年第8號）

為了進(jìn)一步規(guī)范生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的一般要求，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)和介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）規(guī)定需在中國境內(nèi)進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。

本指導(dǎo)原則適用于平臺為生物高分子材料的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如可降解金屬鎂或鐵等）制成的支架，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗(yàn)。

二、基本原則

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應(yīng)已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，需重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品在體內(nèi)外的吸收特征。臨床前研究結(jié)果應(yīng)可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的目的是評價(jià)試驗(yàn)用可吸收藥物支架是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于不同的產(chǎn)品，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗(yàn)中選擇的安全性和有效性評價(jià)指標(biāo)也可能不同，因此申請人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明試驗(yàn)?zāi)康?，并?yīng)有公認(rèn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。

（二）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。

1.可行性試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應(yīng)首先進(jìn)行可行性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

申請人在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證。

以下情況需要進(jìn)行可行性試驗(yàn)：

（1）申請人尚無生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品。

（2）申請人已有生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）、高分子聚合物支架平臺（成分、比例等）與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)。

設(shè)計(jì)可行性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)。

（1）可行性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)。

（2）可在一或兩個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，可不設(shè)立對照組。

（3）受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀輕微、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群。

（4）首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的可行性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性。

（5）可行性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天和180天靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF）、器械相關(guān)的復(fù)合終點(diǎn)（Device oriented Composite Endpoints，DoCE）和至少6個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

（6）可行性試驗(yàn)中建議對產(chǎn)品在人體內(nèi)吸收特性以及內(nèi)皮覆蓋情況進(jìn)行評價(jià)，如采用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）進(jìn)行評估，產(chǎn)品注冊時(shí)提供長期研究數(shù)據(jù)。

（7）可行性試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件均應(yīng)如實(shí)記錄，對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。

可行性試驗(yàn)結(jié)束后，申請人決定是否開展確證性試驗(yàn)或重新開展可行性試驗(yàn)。

2.確證性試驗(yàn)

經(jīng)過可行性試驗(yàn)研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行檢驗(yàn)的試驗(yàn)，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗(yàn)。

確證性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。

目前建議確證性試驗(yàn)由兩部分組成，其中一部分為隨機(jī)對照試驗(yàn)，另一部分為單臂試驗(yàn)。

隨機(jī)對照試驗(yàn)為與對照用醫(yī)療器械進(jìn)行的以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗(yàn)，對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇公認(rèn)療效較好的對照用醫(yī)療器械。目前可采用平臺為金屬的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為對照用醫(yī)療器械。隨著生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)的發(fā)展，建議選用與受試產(chǎn)品主要功能原理一致的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為對照用醫(yī)療器械。

單臂試驗(yàn)以至少12個(gè)月靶病變失敗率為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于1000例，其中部分病例可來源于隨機(jī)對照試驗(yàn)的試驗(yàn)組。試驗(yàn)總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1200例。兩個(gè)臨床試驗(yàn)的研究假設(shè)均需成立。

境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)，申請人應(yīng)提交隨機(jī)對照部分受試者36個(gè)月臨床隨訪結(jié)果。

確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮入選血管直徑、操作技術(shù)（如預(yù)擴(kuò)張、準(zhǔn)確評估血管直徑、后擴(kuò)張）以及適當(dāng)延長雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間等因素。

境外產(chǎn)品已在原產(chǎn)國/生產(chǎn)國獲準(zhǔn)上市情況下申請進(jìn)入中國市場，若在境外已完成了設(shè)計(jì)良好的、前瞻性的臨床試驗(yàn)，且在同一試驗(yàn)方案下試驗(yàn)組樣本量不少于800例，則提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究資料，該研究為與對照用醫(yī)療器械進(jìn)行的，以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗(yàn)；境內(nèi)、外的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)基本一致（如入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間及事件定義等）。產(chǎn)品注冊時(shí)需提供境外臨床試驗(yàn)12個(gè)月的靶病變失敗率結(jié)果及境內(nèi)臨床試驗(yàn)36個(gè)月的臨床隨訪結(jié)果（含至少12個(gè)月晚期管腔丟失）。若境外臨床試驗(yàn)資料未能達(dá)到上述要求，應(yīng)參照境內(nèi)同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開展研究。

除設(shè)定上述已提及的主要研究終點(diǎn)外，建議考慮設(shè)定以下次要研究終點(diǎn)，如即刻器械/手術(shù)成功率、死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（Target Vessel Revascularization，TVR）、支架內(nèi)血栓、心絞痛、血管舒縮功能等。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)不同，因此臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號）

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。