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　　引言：多中心醫(yī)療器械臨床試驗的中心效應即由于各中心的試驗條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實踐等方面可能存在差異，導致不同中心間對應的總體療效差異。中心效應只存在于多中心臨床試驗中，而單中心臨床試驗是無需考慮的。

　　一、中心效應什么意思？

　　1、效應
　　一個因素不同水平所對應的總體療效差異可以稱為該因素的效應。如干預效應，當干預措施為分組使用不同醫(yī)療器械時，試驗器械和對照器械所對應的總體療效差異稱為干預效應。常用的效應指標如率差、率比、均值差值等。

　　2、中心效應的定義
　　中心效應即由于各中心的試驗條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實踐等方面可能存在差異，導致不同中心間對應的總體療效差異。中心效應只存在于多中心臨床試驗中，而單中心臨床試驗是無需考慮的。

　　3、評價中心效應的必要性
　　多中心醫(yī)療器械臨床試驗各中心間結論應當一致。但是當各中心的結論差異較大時，無法真實反映醫(yī)療器械的有效性。因此在療效評價時，需考慮療效在中心間的差異。

　　二、出現中心效應的可能原因

　　1、客觀因素
　　雖然試驗方案規(guī)定了統一的納入和排除標準，要求實驗室的檢測方法等諸多條件盡可能一致，但同一醫(yī)療器械在不同中心間的試驗結果難以表現出完全一致。還可能受到諸多因素的影響，如受試者的人種差異、年齡差異、病情差異和各中心的醫(yī)療水平、業(yè)務素質、技術條件及地域差異等。因此中心效應總是客觀存在的。

　　2、主觀因素
　　一般情況下，大多數醫(yī)療器械需要研究者直接操作，其有效性與研究者的使用熟練程度有直接關系，熟練使用產品可以產生更好的療效。如果方案中的評價指標定義不清晰，各中心研究者對其理解可能存在偏差，如量表評分等較為主觀的指標。此外，若未對各中心例數進行合理控制，個別中心可能會因為入組速度較慢，最終樣本例數過少，由此也會導致結果的不穩(wěn)定，療效與其他中心明顯不同，很有可能導致中心效應。

　　三、如何評價中心效應

　　1、交互作用
　　在評價中心效應時，有時會出現交互作用，我們先來了解一下交互作用的概念。在一個試驗中有兩個或兩個以上的處理因素，如果A因素對因變量的效應在B因素的每一個水平上有差異（或者反過來），那么就說A和B之間有交互作用。試驗組和對照組的療效之差在各中心間存在差異，即組別和中心有交互作用。

　　2、中心效應的常見分類情況
　　為了方便大家更直觀地理解中心效應，我們通過下面四個圖來說明。假設有多中心臨床試驗，其主要評價指標為有效率，包括四個研究中心，干預因素為分組（試驗組和對照組），干預效應則為試驗組與對照組的療效差異，即試驗組與對照組間有效率的差值。評價是否存在中心效應，可能得到的結果主要分為四種情況，簡單概括分別是：無中心效應、有中心效應但無交互作用、有中心效應與定量交互作用、有中心效應與定性交互作用。

　　3、無中心效應
　　各中心試驗組（或對照組）的療效相近，試驗組與對照組的療效之差也相近，是比較理想的情況。

　　4、有中心效應但無交互作用
　　雖然各中心試驗組（或對照組）的療效差異顯著，但試驗組與對照組療效之差相近，稱干預效應在各中心間是同質（或齊性的）。

　　5、有中心效應與定量交互作用
　　雖然各中心試驗組（或對照組）的療效差異顯著，且至少存在兩個中心間試驗組與對照組療效之差的差異顯著，但各中心試驗組療效均高于對照組。

　　四、中心效應如何控制？

　　對于中心效應的評價，涉及到2個問題，是否存在中心效應以及如何扣除中心效應的影響對療效進行比較。

　　對中心效應的處理下面從臨床試驗的三個階段（試驗設計階段、實施階段、報告階段）展開論述。

　　在試驗設計階段，需要對中心數量、各中心入組數進行綜合考慮，避免個別中心病例數較多而產生顯著的中心效應。另外，針對多中心臨床試驗的隨機化，需要明確中心分層隨機的適用條件，探索在控制多個分層因素隨機的基礎上控制中心因素實現方法。

　　在試驗實施階段：① 推進臨床試驗電子化管理系統（clinical trial management system，CTMS），提高多中心臨床試驗管理的效率，使中心間信息交流共享更便捷。推進源數據的電子化和電子數據采集系統（electronic data capture，EDC），提高數據采集的準確性與時效性，最終實現源數據的電子化采集、集中化的遠程質控和源數據的核查工作。② 試驗開始前對工作人員嚴格培訓，要求各研究中心的研究者操作規(guī)范，評定量表（或治療效果）時統一標準。③ 對于像影像學結果等較為主觀的判定，可設中心實驗室，安排相關人員統一讀取結果。

　　在試驗報告階段：作為臨床試驗報告規(guī)范的擴展，制定多中心臨床試驗的報告規(guī)范，推薦以科學合理的方法評估、處理、解釋中心異質性。倡導多中心臨床試驗在研究結果中報告分中心信息及病例數分配，監(jiān)查、數據管理等試驗質控方式，及主要療效指標的分中心結果和中心異質性評價。